福医协和医院陈晓春/张静团队发现中晚期阿尔茨海默病的潜在疗法

近日，由福建医科大学附属协和医院神经内科陈晓春/张静领衔的研究团队，在著名期刊《分子神经退行性疾病》（MN）上发表重要研究成果[1]。福建医科大学林颖彬、林安澜和蔡莉莉为论文的共同第一作者。

研究发现，乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）是认知障碍的一个关键分子开关，AD小鼠模型和AD患者大脑中ACSS2的表达下调，会加剧突触可塑性的损伤。

好消息是，促进ACSS2表达的药物或乙酸盐补充剂可以挽救突触损伤，有望成为中晚期AD的治疗策略。

据悉，突触可塑性受损和突触丢失，是临床前AD进展为轻度认知障碍（MCI）和痴呆的关键因素。如果能找到恢复突触可塑性的方法，就有望改善中晚期AD患者的生存状况。已经有研究表明，组蛋白乙酰化在突触可塑性中发挥了重要的作用。这让陈晓春/张静团队将注意力放在了ACSS2和它的底物乙酸盐上。因为，ACSS2可以催化乙酸盐合成乙酰辅酶A，而乙酰辅酶A又是乙酰供体，可以为组蛋白乙酰化提供底物。

为了了解ACSS2是否参与了AD大脑突触可塑性，以及补充ACSS2底物（乙酸盐）是否能增强突触可塑性并改善认知，陈晓春/张静团队先研究了AD小鼠模型5×FAD和AD患者大脑中ACSS2的表达情况。结果表明，AD患者和5×FAD小鼠大脑中ACSS2的水平确实降低了。

基于5×FAD小鼠的研究还表明，ACSS2的减少伴随着乙酰辅酶A和组蛋白乙酰化水平的降低，以及空间认知能力下降；而提升ACSS2的蛋白水平，可以提升小鼠的空间学习和记忆能力，改善晚期AD小鼠模型的认知能力。

如此看来，ACSS2确实能影响突触可塑性，进而影响认知功能。

总的来说，陈晓春/张静团队证实了ACSS2通过组蛋白乙酰化调控突触可塑性，对认知的维持发挥了重要的作用。由于AD患者大脑中ACSS2水平下降，未来上调ACSS2蛋白水平的药物，或者其他激活这条通路的药物有望成为中晚期AD的潜在治疗方案。

值得一提的是，他们发现ACSS2的底物三乙酸甘油酯竟然在ACSS2水平降低的5×FAD小鼠中也发挥了同样的功效，这意味着这一物质有成为药物的潜力。当然，三乙酸甘油酯对AD患者是否有效，仍需临床研究证实。在临床研究取得阳性结果之前，不建议AD患者自行使用三乙酸甘油酯。

参考文献：

[1].Lin Y, Lin A, Cai L, et al. ACSS2-dependent histone acetylation improves cognition in mouse model of Alzheimer's disease. Mol Neurodegener. 2023;18(1):47. doi:10.1186/s13024-023-00625-4