《细胞·代谢》:浙大团队首次在哺乳动物细胞中发现乳酰辅酶A合成酶，有望成为破解组蛋白乳酸化促癌的关键靶点!

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“再一再二，没有再三再四”，奇点糕从小就听着这句话长大，所以才特别痛恨那种屡教不改、一直作恶的家伙。而就在短短半年里，乳酸促癌竟然在奇点糕这儿露脸了三回，比如上次复旦团队发现的组蛋白乳酸化修饰促肝癌，是不是够让人咬牙切齿、除之而后快的？而要想斩断乳酸促癌的黑手，当务之急肯定是阐明相关调控机制、寻找潜在治疗靶点了。

今天，浙江大学医学院吕志民团队与美国莱斯大学陶一之团队合作，在Cell Metabolism期刊发表的最新研究成果[1]，即首次揭示了调控乳酰辅酶A（Lactyl-CoA）依赖性组蛋白乳酸化修饰的重要靶点——乳酰辅酶A合成酶ACSS2，它与乳酰转移酶KAT2A的结合和相互作用，能够促进组蛋白乳酸化、肿瘤生长和免疫逃逸。

该研究显示，ACSS2能够将乳酸脱氢酶A（LDHA）产生的乳酸直接转化为乳酰辅酶A，随后由EGFR通路激活诱导的ERK磷酸化，会介导ACSS2蛋白S267位点磷酸化，使其发生核转位并与KAT2A共同组成复合物，随后调控组蛋白H3乳酸化修饰，进而上调Wnt/β-catenin、NF-κB和PD-L1等关键信号通路/分子的表达水平，起到促癌效应。

一图总结论文核心内容

有组蛋白乳酸化修饰，就肯定会先有肿瘤微环境里乳酸的增多，而经典的EGFR通路激活，就已经被证实可通过促进Warburg效应增加乳酸产生，研究者们本次探索也由此入手，证实EGFR通路激活确实会使胶质母细胞瘤（GBM）细胞整体的蛋白质乳酸化修饰水平上升，但组蛋白H3的乳酸化（主要发生在K14和K18位点）却不能单纯靠激活EGFR通路实现。

通过逐个敲除介导组蛋白酰基化修饰（histone acylations）的调控酶，研究者们证实EGFR通路激活诱导的组蛋白H3乳酸化，必须要由KAT2A作为乳酰转移酶进行直接调控，且KAT2A上存在高度选择性结合乳酰辅酶A的R533位点。

但另外一个问题又浮现了：KAT2A能参与不止一种组蛋白酰基化修饰，比如更有名的乙酰化修饰，而人体内的乳酰辅酶A水平其实明显低于乙酰化修饰要用到的乙酰辅酶A（acetyl-CoA），那KAT2A要怎么找到乳酰辅酶A来结合呢？

研究者们推测，KAT2A或许能与某种乳酰辅酶A合成酶联手，“在本地生产”乳酰辅酶A用于组蛋白乳酸化修饰，于是借助质谱分析和免疫共沉淀分析，筛选了GBM细胞内能与KAT2A发生相互作用的蛋白质，这才让ACSS2浮出水面。而EGFR通路激活也确实会上调ACSS2表达水平，这就和前面串起来了，且EGFR通路激活还会使ACSS2的S267位点被ERK磷酸化，以及PIN1酶依赖性的顺反异构化（cis-trans isomerization）。

在这么多重调控的影响下，ACSS2就会发生核转位（由输入蛋白α5调控），正式去与KAT2A搭伙，研究者们还专门证实，包含ACSS2和KAT2A的复合物其实还有第三个成员LDHA，而ACSS2能立刻将LDHA在细胞核内产生的乳酸转化为乳酰辅酶A，所以才叫“本地生产”。到这里，EGFR通路激活诱导ACSS2-KAT2A依赖性组蛋白H3乳酸化的过程就完整了。

EGFR通路激活诱导ACSS2-KAT2A依赖性组蛋白H3乳酸化

而正如奇点糕一开始提到的，由ACSS2和KAT2A“主持”的组蛋白H3乳酸化修饰，对GBM等肿瘤生长和免疫逃逸有重要作用，都不用多看别的，看到被组蛋白H3乳酸化修饰的基因里有WNT2/WNT5A、CTNNB1（编码β-catenin）、CD274（编码PD-L1）、NFKB2这些名字，奇点糕就已经感觉头皮发麻了，里面哪有善茬啊？

最后一部分实验结果也不出所料，阻断ACSS2和KAT2A的功能（使关键位点失活，如KAT2A R533A突变型蛋白）或抑制二者的相互作用，可在小鼠实验中有效抑制GBM肿瘤生长、延长小鼠存活时间，并与PD-1抑制剂治疗协同增效，如果这一招未来能成功向临床转化，对GBM等缺乏有效治疗手段的难治性实体瘤来说可就是“及时雨”啦。

参考文献：

[1]Zhu R, Ye X, Lu X, et al. ACSS2 acts as a lactyl-CoA synthetase and couples KAT2A to function as a lactyltransferase for histone lactylation and tumor immune evasion[J]. Cell Metabolism, 2024.

[2]Makinoshima H, Takita M, Matsumoto S, et al. Epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling regulates global metabolic pathways in EGFR-mutated lung adenocarcinoma[J]. Journal of Biological Chemistry, 2014, 289(30): 20813-20823.

本文作者丨谭硕